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Rev. argent. neurocir. vol.24 supl.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ago. 2010
Patología de las malformaciones del desarrollo cortical en pacientes con epilepsia refractaria. Experiencia en un hospital pediátrico
Fabiana Lubieniecki1, Silvana Sandrone1, Marcelo Bartuluchi2, Hugo Pomata2, Ana L. Taratuto1
1Servicio de Patologia y 2 Neurocirugia. Hospital de Pediatría J.P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: flubieniecki@hotmail.com
RESUMEN
Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC) comprenden un grupo heterogéneo de lesiones caracterizadas por una desorganización de la arquitectura normal de la corteza cerebral, que incluye desde cambios microscópicos sutiles a extensas lesiones que pueden comprometer un hemisferio entero o conformar síndromes genéticos definidos. Múltiples esquemas de clasificación han sido propuestos para catalogar pacientes con malformaciones del desarrollo en subgrupos, basados en criterios de imágenes y hallazgos patológicos. Sin embargo aun hoy, la bibliografía es muy confusa en cuanto a su nomenclatura y/o a los criterios utilizados para evaluar la reproducibilidad. En algunos casos puede ser difícil distinguir estas lesiones de un tumor (ganglioglioma o Tumor Neuroepitelial Disembrioplásico) por la posible coexistencia de ambas lesiones y la representatividad de las muestras. La utilización del tejido humano de las resecciones quirúrgicas provee una fundamental herramienta tanto para esclarecer la patogénesis como para futuras investigaciones. Nuestra experiencia en patología de la epilepsia relacionada con malformaciones del desarrollo a lo largo de 20 años en un hospital público pediátrico incluye patología del lóbulo temporal y extratemporal, con lesiones puras malformativas, patología dual y otras asociaciones.
Palabras clave: Malformaciones del desarrollo cortical (MDC); Displasia cortical focal (DCF); Alteraciones de la migración neuronal.
ABSTRACT
Malformations of cortical development (MCD) comprise a heterogeneous group of lesions characterized by a disruption of the normal architecture of the cerebral cortex, ranging from subtle microscopic lesions to large lesions that can compromise an entire hemisphere or shape defined genetic syndromes. Multiple classification schemes have been proposed to catalogue patients with developmental malformations in subgroups based on criteria and pathological images. But even now, literature is very confusing in their classification and / or the criteria used to assess reproducibility. In some cases it may be difficult to distinguish these lesions from a tumor (ganglioglioma or Dysembryoplastic Neuroepithelial Tumor) for the possible coexistence of both lesions and representativeness of the samples. The use of human tissue for surgical resection provides a fundamental tool both to clarify the pathogenesis and for future research. Our experience in pathology of epilepsy associated with malformations of the development over 20 years in a public pediatric hospital includes temporal lobe and extra-temporal pathology, pure malformations, dual pathology and other associations.
Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC), comprenden un grupo heterogéneo de lesiones caracterizadas por una desorganización de la arquitectura normal de la corteza cerebral y clásicamente se evidencian por epilepsia de difícil control y variable retraso en la adquisición de pautas madurativas, retraso intelectual y déficit neurológico. A diferencia de otras lesiones del SNC que causan epilepsia, las MDC tienden a manifestarse más precozmente, tener un pronóstico menos favorable y tendencia a afectar zonas extratemporales. La bibliografía es muy confusa en cuanto a su nomenclatura, referida también como displasia cortical o alteraciones de la migración neuronal e incluye, desde lesiones microscópicas muy sutiles a extensas lesiones que pueden comprometer un hemisferio entero o conformar síndromes genéticos definidos 1,2. Existe así, un amplio espectro de cambios estructurales, que pueden resultar de alteraciones en la proliferación, migración, diferenciación y apoptosis de neuronas y sus precursores durante el desarrollo cortical 3. Múltiples asociaciones etiológicas han sido sugeridas: genéticas, vasculares, tóxicas, etc. 4.
En los últimos años se ha progresado en el conocimiento de genes y bases moleculares del desarrollo cortical, identificándose un gran numero de defectos genéticos responsables de múltiples síndromes 5. La naturaleza de la mutación genética y el tiempo, tipo y severidad del insulto pueden determinar las características, extensión y grado de la MDC. El impacto del producto de un gen anormal en diferentes estadios del desarrollo cerebral influiría en la expresión de los hallazgos patológicos de estas lesiones.
Múltiples esquemas de clasificación han sido propuestos para catalogar pacientes con malformaciones del desarrollo en subgrupos basados en criterios de imágenes y hallazgos patológicos 5-10.
Taylor y colaboradores en 1971 11, delinearon el término displasia cortical focal en base al estudio de 10 especímenes de lobectomía en pacientes adultos con epilepsia intratable, con variable expresión macroscópica (normal, corteza "lisa" sin surcos, engrosamiento del giro o falta de delimitación entre sustancia gris y blanca) (Fig. 1).
Fig. 1. Nótese el aspecto paseudocavitado de la sustancia blanca que corresponde a falta de mielina (aspecto pseudoquístico en las neuroimágenes).
Histológicamente, los hallazgos predominantes son alteraciones tanto en la arquitectura como en la composición celular de la corteza, con pérdida de la laminación, de aspecto anárquico e hipercelular con neuronas grandes o de aspecto dismórfico, en cualquier capa de la corteza excepto en la 1 (Fig. 2). Las neuronas pueden presentar pérdida de polaridad y anomalías en el citoesqueleto, arborización dendrítica aberrante y grá-nulos de Nissl irregulares (Fig. 3). Estas neuronas citomegálicas y displásicas pueden evidenciarse con anormal inmunorreactividad del soma neuronal con anticuerpo para neurofilamento fosforilado 12 (Fig. 4). En una gran proporción de los casos se acompaña de células grandes balonizadas con citoplasma amplio eosinófilo, con escasos procesos, similares a las observadas en los túberes corticales de pacientes con Esclerosis Tuberosa, con diferenciación glial, neuronal o ambas, generalmente con coexpresión para vimentina y nestina 13 e inmunorreactividad para el marcador de citoesqueleto tau 14 (Fig. 5). La positividad del CD34 es de utilidad para diferenciarlas de astrocitos reactivos. Además, puede reconocerse células con un fenotipo intermedio o indiferenciado. La hiperplasia astrocítica es variable, así como neuronofagia focal sugestiva de muerte neuronal. Se ha descrito hipomielinizacion de la sustancia blanca subyacente, con acúmulo de células balonizadas radialmente orientadas 13. En algunos casos puede ser difícil distinguir estas lesiones de un ganglioglioma, particularmente en la periferia, si el componente astrocítico es marcado. Además, áreas de displasia cortical focal pueden coexistir con un tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNT) y gangliogliomas (Fig. 6). A los hallazgos descriptos pueden sumarse heterotopía glioneuronal marginal en el espacio subaracnoideo, persistencia de neuronas en capa 1 de la corteza, incremento de neuronas en sustancia blanca subcortical y heterotopía neuronal nodular en sustancia blanca subcortical profunda 6.
Fig. 2. DCF: alteración de la laminación con nueronas gigantes,displásicas y aislada ballon.
Fig. 3. DCF: neuronas displásicas con anormalidades del citoesqueleto y de la sustancia de Nissl. A. H-E. B. Bielschowsky.
Fig. 4. Inmunomarcación con NF fosforilado.
Fig. 5. DCF con células balloon. A. H-E. B. Luxol-F-B-PAS. C. Bielschowsky. D. Vimentina.
Fig. 6. Ganglioma, alteración cortical, EMT. A. Tumor infiltrado leptomeninges. B. Corteza desorganizada y despoblada. C. EMT. D. Corteza desorganizada.
Se ha sugerido un rol del gen TSC1, en el desarrollo de la displasia cortical focal con células balonizadas con relación patogénica entre esta forma de displasia y el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) 15. Es aun controvertido si estas dos lesiones son entidades diferentes o si la displasia cortical focal con células balonizadas (DCFBC), representa una forma frustra de esclerosis tuberosa. Hallazgos morfológicos, clínicos, de imágenes y moleculares presentan similitud entre ambas 13-15. El TSC es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por túberes corticales cerebrales que corresponden a áreas focales de displasia cortical asociados a epilepsia, considerada como una alteración de la proliferación neuronal 12. Estos túberes corresponden a lesiones hiperdensas, de consistencia aumentada, caracterizadas por marcada desorganización afectando todo el espesor de la corteza, con abundantes células balonizadas, neuronas gigantes y displásicas, e hiperplasia astro y microglial, indistinguible de las DCF-BC. Resulta de la mutación de uno de 2 genes no homólogos TSC1 y TSC2, considerados genes de supresión de tumores. El gen TSC1, localizado en el cromosoma 9q34 codifica a una proteína denominada hamartina, sin homología conocida en genes de vertebrados. El gen TSC2, en el cromosoma 16p13.3 codifica a la tuberina de 200kD, expresada en forma abundante y difusa en líneas de cultivo, en el SNC. Ambas proteínas pueden estar sobreexpresadas en neuronas dismórficas, tanto en túberes corticales en TSC, como en displasias corticales esporádicas. La pérdida de función de hamartina o tuberina como resultado de mutaciones en el TSC1 o TSC2 llevarían a un incremento de la proliferación de precursores neurales y astrocíticos, a una incompleta diferenciación celular y a un aumento del tamaño celular característico de las neuronas displásicas y gigantes observadas en los túberes corticales. A su vez, la pérdida de la función de ambas proteínas puede, independientemente alterar la migración neuronal. Se han reportado anormalidades de la glia radiada en relación con la patogénesis de las lesiones cerebrales en estos pacientes. Evidencias recientes relacionan la patogénesis de las malformaciones del desarrollo con alteraciones en la señalización celular a través de la vía mTOR ("mammalian target of rapamycin") exhibiendo una hiperactividad de la señal, involucrada en mecanismos de crecimiento y proliferación celular así como en la regulación de la expresión de proteínas relevantes para la migración neural y el crecimiento dendrítico. Varios modelos animales sustentan a esta cascada y la regulación a través de la vía TSC1-TSC-2 como pivot para el estudio de la patogénesis de las DCF asociadas a epilepsia. La modulación del mTor se lleva a cabo a través de diferentes rutas (incluyendo IGF-1, PI3kinasa y Akt entre otros), cuyo efecto bioquímico se demuestra morfológicamente con el fenotipo patológico de las células del tuber, con cuerpos celulares gigantes e incremento de astrocitos. Actualmente se ha sugerido que los túberes, la DCF tipo II y la HMG esporádica podrían ser parte de un espectro de enfermedades relacionadas a la señalización por mTOR, denominadas "TORopatías", con la tríada de dislaminación cortical, citomegalia y convulsiones 16,17.
Jay y Becker 18 observaron alteraciones, que denominaron de la migración neuronal, en 1/3 de 52 lobectomías y resecciones neocorticales temporales en pacientes pediátricos con un amplio espectro de anormalidades (Cuadro 1).
Cuadro 1. Anormalidades observadas por Jay y Becker18 en pacientes pediátricos
La clasificación de Barcovich de las malformaciones del desarrollo cortical 19 basada en conocimientos embriológicos, genéticos, de imágenes y de patología, ha sido universalmente aceptada y las divide en 3 grandes grupos (Cuadro 2).
Cuadro 2. Clasificación de Barcovich19 de las malformaciones del desarrollo cortical.
Basados en esta clasificación, un estudio en 76 pacientes con MDC señaló que la displasia cortical focal (grupo 1, 21 casos) está asociada con epilepsia más severa y frecuente, así como menor asociación con eventos prenatales o genéticos. El grupo 2, que incluye heterotopías y agiria/paquigiria, en 19 pacientes presentó mayor predisposición genética, y los 36 pacientes del grupo 3 con polimicrogiria y esquicencefalia, presentaron menos epilepsia, pero mayor asociacion genética y eventos prenatales 20.
La clasificacion de Palmini et al 9 publicada en el 2004 y ampliamente difundida recomienda el término de "malformaciones debido a un desarrollo cortical anormal", sugiriendo que la denominación "displasias corticales" sólo debe referirse a un tipo haciendo hincapié en establecer los diferentes tipos de células anormales en MDC, eliminar el término "microdisgenesias" y reemplazarlo por "Leves Alteraciones del Desarrollo Cortical" (incluyendo: desorganización laminar cortical, neuronas en capa molecular, capa granular subpial persistente, heterotopia glioneuronal marginal, mínimos agregados de neuronas heterotópicas en sustancia blanca subcortical) y redefiniendo el concepto de "Displasias Corticales Focales".
Las anormalidades celulares para definir displasia cortical focal incluyen:
Neuronas dismórficas: con forma anormal, polaridad alterada, citoarquitectura anormal y citoesqueleto anormal.
Células balonizadas (neuronales o gliales): células con citoplasma eosinofilo amplio, núcleo excéntrico (pueden ser bi o multinucleadas).
Neuronas gigantes: presentan incremento del tamaño, con núcleo central y conservación de la morfología piramidal.
Neuronas inmaduras: pueden identificarse en nódulos heterotopicos; son ovoides o redondas, con nucleos grandes y delgado borde citoplasmático. No impresionan dismorficas ni gigantes y pueden verse en asociacion con ellas.
Se estableció como consenso 9 que las lesiones clasificadas como displasias corticales focales deben incluir una o mas de las siguientes alteraciones: dislaminación y otra anormalidad leve (anormalidad estructural), neuronas "inmaduras", neuronas gigantes, neuronas dismórficas y células balonizadas. Combinando estos hallazgos, se esablecieron diversos patrones en gradiente creciente de severidad:
· Anormalidades arquitecturales aisladas (dislaminacion): corresponde a las lesiones mas leves dentro del espectro de las MDC e incluyen lesiones intracorticales de dislaminacion y desorganización columnar. Se ha descripto en esta categoría las anormalidades del plegamiento del giro dentado del hipocampo.
· Anormalidades arquitecturales asociadas a neuronas gigantes: definida por la presencia de neuronas gigantes, sin neuronas dismorficas ni células tipo balloon.
· Anormalidades arquitecturales asociadas con neuronas dismorficas: estas células definen este patron, independientemente de la presencia de neuronas gigantes o inmaduras.
· Anormalidades arquitecturales asociadas a neuronas dismorficas y células balonizadas: conjuga la presencia de células balonizadas entremezcladas con neuronas dismorficas en un patrón de desorganización arquitectural y corresponde al extremo más severo de DCF. La clasificación asi establecida se resume en el Cuadro 3.
Cuadro 3. Displasias corticles focales
Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC) leves son alteraciones no detectables en IRM convencional. Su rol como causa de epilepsia es controvertido, generalmente el diagnóstico es retrospectivo y su rol ha tomado interés en pacientes no epilépticos con esquizofrenia y autismo por la posible asociación en estos pacientes de malformaciones límbicas mesiales, con heterotopia microscópica en el dentado o giro parahipocampal.
Con respecto a la DCF, las tipo IA pueden tener epilepsias muy severas y estar adyacentes a lesiones visibles en la RM. En las lesiones tipo II, la RNM puede ser normal o evidenciar variable engrosamiento cortical, borramiento de la diferenciación entre sustancia gris y blanca, incremento de la señal en T2, densidad protónica o secuencia de IR, o hallazgos de displasia del trasmanto, con señal aumentada desde la superficie al ventrículo Las tipo IIB (con células balloon), tienen aumento de la señal en la IRM (FLAIR brillante) y están vinculadas a zonas no funcionantes. Así, las displasias en áreas elocuentes con funciones motoras y del lenguaje, tendrían actividad epileptógena en zonas displásicas sin células balloon, ni anormalidades en el FLAIR 21. Estudios recientes demuestran, que las células balloon tendrían un efecto protector contra la epileptogenicidad, en relación con falta de conexiones neuronales, falta de diferenciación para receptores y aumento de quelación del glutamato, pudiendo corresponder a células no diferenciadas, gliales o neuronales, que han frenado su diferenciación en la semana 24-25 de la gestación. Rosenow demostró una correlación positiva entre frecuencia de crisis, número de espigas en la electrocorticografia y la presencia de células balloon en 17 pacientes con displasia cortical focal 22. Así, Najm (2000) plantea que las áreas mas alteradas en RM pueden corresponder a las zonas con células balloon, pero no al área epileptogénica, y sí la zona menos patológica en la IRM. Esto plantea un nuevo desafío para el estudio y el tratamiento de pacientes epilépticos con RM normal, asi como el rol de esas áreas en pacientes operados que presentan falta de respuesta a la terapéutica quirúrgica.
Las anormalidades electroencefalográficas que se originan en el tejido displásico en sí mismo, pueden ser distinguidas de anormalidades por tumores gliales. Su reconocimiento tiene una significación práctica considerable. Palmini reportó que no solo la resección de la lesión visible es necesaria para obtener buenos resultados, sino la resección adicional del área que genera descargas epileptiformes 23. La presencia de células balloon en capas profundas de corteza y sustancia blanca explicaría la hiperintensidad y la falta de límites en la unión entre sustancia gris y blanca en la IRM. Existirian evidencias que sugieren que la las lesiones clasificadas como Tipo IIA correponden a la zona del comienzo ictal y retienen las funciones motoras, a diferencia del tipo IIB conteniendo células balloon, las cuales sonn funcionalmente silentes y no asociadas con el comienzo de las convulsiones 24 . En un estudio que correlaciona los hallazgos neuroradiológicos en displasia cortical focal con los cambios morfológicos, se observó que el anormal aumento de la señal en la sustancia gris, se acompañó de variable dislaminacion y presencia de neuronas anormales. Los cambios subcorticales son prominentes e importantes en la detección de pequeñas displasias focales: se observa hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 por debajo de la corteza displásica reflejando áreas de pérdida de mielina, con pseudocavitacion o cambios necróticos (Fig. 1).
Aún no se ha establecido si estos cambios subcorticales ocurren en forma primaria o secundaria a las crisis repetidas. Sin embargo, concluyen que los hallazgos neuroradiológicos no son estables, y se ven modificados con el desarrollo en los niños, por el curso clínico y la frecuencia de las crisis 25.
Recientemente se ha propuesto una clasificación en tres categorías basadas en características morfológicas que definen grupos clínicos homogéneos: Grupo 1 (n:31): Displasia arquitectural, Grupo 2 (n:6): Displasia citoarquitectural, Grupo 3 (n:15): Displasia cortical tipo Taylor. En éste último grupo la zona epileptogénica fue principalmente extratemporal con un 75% de pacientes libres de convulsiones (Engel Ia), comparado al 50% y 43% del Grupo 2 y 1 respectivamente 26.
Respecto a las características clínicas de los pacientes quirúrgicos con epilepsia fármacorresistente, la displasia cortical representa aproximadamente el 15%, con diferencia entre la población pediátrica y adulta. En la población joven es la causa mas común, la epilepsia comienza precozmente y es generalmente severa tipo II. Los pacientes con lesiones leves tipo I corresponden mas frecuentemente a epilepsia del lóbulo temporal, a menudo asociado a patología hipocampal, a diferencia de los pacientes con DCF tipo II, con patología hemisférica lobar o multilobar de localización extratemporal, especialmente frontal, con menor afectación hipocampal . Este aspecto es importante en la evaluación del grado de resección y la evolución.
La correlacion entre pronostico y subtipo histológico de las malformaciones del desarrollo cortical es controvetido. Algunos estudios han reportado que el grado de recurrencia de la epilepsia es mayor en la DCF tipo 1 que en la II 7,26 en tanto que otros han reportado lo contrario 27.
Sin embargo la interpretación de estos resultados debe considerar un reciente estudio que evalua el grado de reproducibilidad inter e intraobservador, siendo la concordancia mayor en la forma severa (mayor al 75%), con mayor dificultad tanto en la tipo l como en la leve MDC, la cual plantea dificultad para su diferenciación con gliosis y o tejido normal 28. La comparación de las series y sus resultados además se ve agravada por la falta de criterios unificados que incluyan diferentes coloraciones e inmunomarcaciones para determinar la población neuronal.
Malformaciones del desarrollo corticales hemisféricas
El término se refiere a malformaciones congenitas que en froma predominante o exclusiva afectan un hemisferio cerebral en forma completa o casi total. Generalmente se presentan en forma muy temprana con epilepsia intratable, retraso cognitivo y hemiparesia contralateral. El hemisferio contralateral se halla preservado o solo levemente alterado. El prototipo es la hemimegalencefalia y se diferencia de otras malformaciones hemisfericas generalizadas, habitualmente bilaterales y simétricas (ej: lisencefalia) desde el punto de vista clinico, genético y de tratamiento 29.
Hemimegalencefalia (HMG) es una rara anormalidad congénita esporádica, que cursa con epilepsia refractaria desde edades tempranas, caracterizado por agrandamiento de todo o una parte de un hemisferio cerebral, con alteraciones de la giración y engrosamiento del manto cortical, a menudo con aspecto paquigírico de lisencefalia o polimicrogiria. Incluye alteraciones neuronales, de la migración u organización neuronal. Puede ser el resultado de múltiples causas y presentarse en forma aislada o con hemihipertrofia facial o de extremidades, en el síndrome del nevo epidérmico, en la hipomelanosis de Ito y en neurofibromatosis tipo I. Se han propuesto diversas teorias patogeneticas. Las primeras consideran un disturbio primario de la migración neuronal, temporalmente relacionado a las semanas 12 a 20 de gestacion. Otros estudios postulan una alteracion de la proliferacion neuronal. El tiempo de ocurrencia se estima en la semana 3 a 4 de gestación, basada en la teoría de que la hemimegalencefalia es una enfermedad del desarrollo genéticamente programada relacionada al linaje celular y el establecimiento de la simetría.
Los hallazgos más característicos consisten en pérdida de límite entre sustancia blanca y gris, incremento del espesor cortical, falta de laminación, heterotopía neuronal y neuronas gigantes, con un expandido y ramificado arbol dendrítico con sustancia de Nissl concentrada alrededor del borde externo del citoplasma. Pueden contener acúmulo de material neurofilamento semejante a "tangles neurofibrilares" y ha sido sugerido que estas neuronas gigantes presentan características de inmadurez. Pueden observarse además, células balonizadas similares a las de la displasia cortical focal o a las de los tuberes de pacientes con esclerosis tuberosa, con menor tendencia a localizarse a nivel subpial o alrededor de vasos que en esta última. En un estudio comparativo del fenotipo de células balonizadas en hemimegalencafalia y en esclerosis tuberosa, se observó que en la primera son negativas para el producto del gen TSC2 tuberina, para vimentina y GFAP, mientras que en la ET son positivas, aunque variable con GFAP.
Otras malformaciones del desarrollo cortical hemisféricas incluyen un hemisferio anormal que puede no estar agrandado o aun atrófico y la afectación hemisférica respetando regiones anteriores o posteriores referidas como multilobares. Los hallazgos en IRM del área displásica son similares a la HMG. Según algunos autores, el diagnóstico diferencial entre HMG y MDC multilobar es importante desde el punto de vista de estrategia quirúrgica y pronostico 29.
Polimicrogiria se refiere a un patrón cortical anormal en asociación con varias enfermedades del desarrollo cerebral constitucional o adquirido. Se caracteriza por un excesivo plegamiento de todas las capas de la corteza y fusión de la capa molecular. La leptomeninges suprayacente puede estar anormalmente vascularizada. Macroscópicamente puede mostrar un patrón de numerosas circunvoluciones pequeñas, anormalmente orientadas o aspecto paquigírico con circunvoluciones escasas, ensanchadas e irregulares. Asi, la histología puede evidenciar dos formas de polimicrogiria: de cuatro capas o la no laminar. La primera, descripta originalmente como microgiria, presenta la primera capa molecular acelular que se invagina y se fusiona produciendo microsurcos, y dos capas neuronales por debajo, separadas por una capa intermedia con escasas células y fibras. Generalmente producen anormalidades corticales focales o puede ser difusa en asociación con otras alteraciones como heterotopias o porencefalia/hidranencefalia.
La forma no laminar presenta fusión de la capa molecular confiriendo un aspecto festoneado irregular. Puede observarse en los bordes de hendiduras de esquicencefalia, ser focal, multilobar o difusa. Existen casos familiares con herencia autosomica dominante, recesiva o ligada al X. Puede asociarse a insultos exógenos tempranos como infección por CMV materna o Enfermedad de Zellweger.
En el mismo cerebro pueden observarse PMG y macrogiria.
PATOLOGÍA DEL HIPOCAMPO
La epilepsia temporal es la de mayor incidencia en el adulto, constituyendo la esclerosis hipocampal, el principal sustrato anatómico. En el 75% de los casos existe una historia de crisis febriles en la niñez o adolescencia o una historia de convulsión prolongada antes de los 3 años.
Las neuroimágenes reflejan con fidelidad las modificaciones a niveles macroscópicos, caracterizadas en piezas quirúrgicas por reducción de tamaño de la formación hipocampal, así como aumento de su consistencia, secundarias a depoblación neuronal y gliosis. La nomenclatura puede ser confusa.
La esclerosis hipocampal consiste clásicamente en depoblación neuronal en el asta de Ammón, en el sector CA1, la que se asocia a hiperplasia astroglial o gliosis difusa. Se puede reconocer afectación de CA3, CA4 y con menor frecuencia del giro dentado y subículo. Si bien CA2 está considerado como sector resistente, en nuestra experiencia hemos observado compromiso variable (Figs. 6 y 7). Las neuronas piramidales remanentes pueden presentar cambios estructurales como: alteraciones en la sustancia de Nissl, pérdida de polaridad y disposición anormal de las dendritas. Las alteraciones estructurales son más evidentes con técnicas especiales e inmunomarcaciones.
Fig 7. EMT, alteración del dentado. A. Depleción neuronal en el asta de Ammón - LFBPAS. B. Dentado nodeular - LFBPAS.
La esclerosis hipocampal puede ser segmentaria y por lo tanto, es fundamental procesar por completo la muestra quirúrgica. En lo posible, el neurocirujano debe obtener el hipocampo indemne, conservando el sector de Sommer. El neuropatólogo debe realizar cortes transversales seriados de 3 a 4 mm de espesor cada uno; con esta técnica, nosotros hemos aumentado la sensibilidad diagnóstica histopatológica, para la esclerosis hipocampal casi en un 100%.
Adem ás de la forma típica o clásica, se han descripto subtipos según la distribución de las lesiones en el hipocampo 30: a) Difusa unilateral: 40-60% de epilepsia del lóbulo temporal (ELT), edad media de comienzo 10 años; b) Focal anterior (atrofia de la cabeza): 5% de ELT, de comienzo más tardío; c) Bilateral: 10% en adultos y 30% en niños, vinculada a meningoencefalitis, encefalopatia toxica y asociación con malformaciones congénitas cerebrales; d) De la Folia terminal (End folium) (CA4). El pronóstico de los pacientes con la forma clásica es excelente luego de la cirugía, mientras que no es tan favorable para el resto.
Se ha propuesto un esquema de clasificaci ón para estratificar los pacientes con EMT desde el punto de vista clínico y de evolución postquirúrgica 31 . Estudios neuropatológicos modernos se enfocan actualmente en aspectos de injuria neuronal, pérdida de grupos neuronales específicos y reorganización celular para señalar mecanismos de epileptogenesis, con énfasis en la causa y la consecuencia del daño del hipocampo 32.
La experiencia demuestra que existen diversas causas de esclerosis hipocampal en distintos grupos etáreos de pacientes con epilepsia. Los aspectos neuropatológicos de la epilepsia mesial en la infancia, pueden contribuir al esclarecimiento de esta controversia. La incidencia de la ETM en pediatría no está aún bien establecida y se halla escasamente representada en series quirúrgicas 19. Se ha reportado una mayor frecuencia de patología extra-hipocampal asociada, de alrededor del 79% en comparación con los adultos, en los que la frecuencia reportada varía entre 17 a 30% 33-36. En una serie de 6 niños con ELT, la ETM siempre estuvo acompañada de cambios disgenéticos variables del hipocampo (displasia neuronal en áreas CA1 o CA4), incluyendo fascia dentada bilaminar y nidos de neuronas inmaduras en amígdala, sugiriendo que la displasia mesial temporal podría inducir las crisis y éstas resultar en ETM durante la niñez, generando un circuito de hiperexcitabilidad 35 (Figs. 8 y 9). En un estudio sobre 53 hipocampos de niños con epilepsia extratemporal se observó, que las crisis durante la niñez temprana se asocian con disminución postnatal de neuronogénesis de células granulares del dentado, conexiones aberrantes de fibras musgosas, sin evidencia de muerte celular, lo que indica que las crisis no dañan las neuronas presentes, pero alteran el proceso de desarrollo postnatal normal, la neurogénesis y la formación axónica, promoviendo epileptogénesis 37.
Fig. 8. EMT, alteración del dentado. A. EMT. B. Bilaminación del dentado. C. Dispersión del dentado. D. Neurona gigante endentado.
Fig. 9. EMT, bilaminación del dentado. A. Depleción neuronal en el asta de Ammon NF. B. Aspecto nodular en hipocampo NF. C. Dentado bilaminado HE. D. Dentado bilaminado NEuN.
Por otra parte, existirían evidencias sugestivas de un hipocampo malformado o mal desarrollado, como factor predisponente, tanto para las crisis febriles como para la ETM. Se ha observado una anormal organización de las células granulares del giro dentado (más ancho que lo normal, duplicado o en forma dispersa), a pesar que no se ha establecido si esto representa una malformación hipocampal preexistente o una consecuencia del daño hipocampal. Se han identificado neuronas displásicas en el hilus y anormal persistencia de células Cajal Retzius en el hipocampo 38,39. Recientemente, en una serie de 183 hipocampectomias 38 se identificó ETM clásica en el 90%, desorganización o severa dispersión de células granulares en un 40% de los casos con patrón bilaminar en 10% y anormalidades del citoesqueleto en neuronas del hilus en el 55% (Figs. 8 y 9).
Existen estudios en ratones transgénicos, sobre el rol potencial de factores genéticos, así como hallazgos en humanos, que sugieren una incompleta migración de las células granulares, mientras otros trabajos experimentales sugieren alteraciones secundarias a hipoxia en dichas células 38. Recientes trabajos postulan que la esclerosis hipocampal es una patología adquirida y que la pérdida neuronal se halla en relación con una "injuria inicial precipitante" y un progresivo daño hipocampal en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal refractaria. Así, la pérdida neuronal hipocampal puede ser la consecuencia de repetidas crisis epilépticas durante años 40. Según algunos auto-res, la evidencia de modificaciones patológicas heterogéneas, tanto en animales como en humanos, sustentarian la idea de que la esclerosis del hipocampo es una patología secundaria al proceso epileptógeno 41.
Patología dual. Es la combinación de 2 lesiones en pacientes con ELT. En la mayoría de los casos una de las lesiones es esclerosis hipocampal. Pueden asociarse a displasias, tumores de bajo grado, etc. 33,42 (Figs. 6 y 10).
La utilización del tejido humano de las resecciones quirúrgicas provee una fundamental herramienta tanto para esclarecer la patogénesis como para futuras investigaciones sobre nuevos agentes farmacológicos con utilidad terapéutica.
Nuestra experiencia en patología de la epilepsia relacionada con malformaciones del desarrollo a lo largo de 20 años en un hospital público pediátrico incluye patología del lóbulo temporal y extratemporal, con lesiones puras malformativas, patología dual y otras asociaciones 43,44.
Sobre un total de 263 casos, 106 fueron tumores (DNT 43, GG 24, Gliomas de bajo grado y otros 39).
Las MDC estudiadas fueron 41, 24 fueron DCF (14 con células balloon), 6 tuberes corticales, 4 casos de PMG (2 de ellas asociada a DCF -1 con y otra sin balloon-y otra con neuronas heterotopicas en sustancia blanca). 7 fueron HME.
Las esclerosis del hipocampo fueron 28 casos, 5 de ellos con alteración del dentado (duplicación, dispersión, nodularidad, y presencia de neuronas gigantes entremezcladas).
Otros 3 casos presentaron patología dual de EMT y tumor con malformación del desarrollo cortical (2) y EMT con alteración del dentado y tumor. 1 caso presentó asociación de EMT y quiste porencefálico frontal.
Además de los casos mencionados, se observaron 4 casos de tumores asociados a malformación del desarrollo cortical.
Evaluamos un grupo de pacientes con antecedentes diversos (secuelares postinfecciosos, postquirúrgicos o postradioterapia) cuyo patrón morfológico remeda una displasia cortical.
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