Título
"Quimioterapia Previa a la Irradiación en los Tumores Cerebrales del Adulto" Presentación de Protocolo.
Autor
Kleiman, A. D.
Lopez, J. O.
Galmarini, F. C.
Fecha
Agosto 1984
Lugar de Realización
Hospital Municipal de Oncología, Buenos Aires, Argentina.
Texto
Revista Argentina de Neurocirugía Vol. 1 - No. 1
"Quimioterapia Previa a la Irradiación en ñps Tumores Cerebrales del Adulto" Presentación de Protocolo.
Introducción
El perfeccionamiento y evolución de los métodos diagnósticos de la patología neuroquirúrgica ha determinado que el tiempo que actualmente transcurre entre la aparición de los primeros síntomas y la confirmación anatomopatológica se vea reducido notablemente.
Por otra parte, el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas permite la aplicación de criterios oncológicos que antiguamente no eran posible, lo que determina una mayor sobrevida en pacientes con lesiones histológicas de características invasoras. No obstante, los estudios de los aspectos infiltrativos de los gliomas de alta malignidad realizados mediante biopsia estereotáxica, han demostrado que la extensión de la infiltración neoplásica no siempre se corresponde con la imagen tomográfica.
En aquellos tumores en los que no se logra una resección total se plantean las distintas terapéuticas complementarias a fin de minimizar las posibilidades de recidiva neoplásica.
La irradiación indiscriminada postoperatoria de estos tumores incapacita la utilización posterior de drogas antimitóticas debido a la gliosis que se provoca y que dificulta la penetración de los fármacos a la masa tumoral.
En este sentido cobra especial interés la utilización de la quimioterapia precozmente, antes de iniciar la irradiación.
En el Hospital Municipal de Oncología se ha creado en colaboración con la Organización Sudamericana de Investigación en el Tratamiento del Cáncer (O.S.I.T.C.) el grupo Argentino de trabajo en tumores de cerebro, que está llevando a la práctica un esquema terapéutico basado en los supuestos anteriores, cuyo protocolo está actualmente en aplicación en 21 pacientes.
Esta comunicación tiene por objeto la presentación de dicho protocolo referido a la terapéutica de tumores primitivos y metastásicos de cerebro.
Presentación de Protocolo
De los tratamientos quimioterápicos, hasta el presente, se ha demostrado los siguientes resultados:
El objeto de este estudio es evaluar la respuesta terapéutica a la combinación:
VCR - BCNU - PCZ - PREDNISONA
Selección de Pacientes
Serán incluídos en este protocolo los pacientes portadores de un tumor de cerebro, primitivo o metastásico, cualquiera sea su estadío y signo-sintomatología, pero deberán reunir las siguientes condiciones:
1. Diagnóstico con confirmación histopatológica.
2. Lesión evaluable desde el punto de vista objetivo (T.A.C. - arteriografía - otros métodos).
3. Pacientes que presenten un recuento periférico de más de: 4.000.000 de glóbulos rojos, más de 5.000 glóbulos blancos y más de 150.000 plaquetas.
4. Las pruebas hepáticas (BT, BI, BD, Fosfatasa Alcalina, Transaminasas) deben estar dentro de la normalidad.
5. Las pruebas renales (Urea, Acido Urico, Creatinina, Clearance de creatinina) dentro de límites normales.
6. Pacientes que por razones geográficas de lugar de residencia y/o condiciones sociales hagan accesible su control y tratamiento.
7. Tener una expectativa de vida de alrededor de 3 meses, al comienzo del tratamiento, con un performance status del 50% o más según índice de Karnofsky.
8. No haber recibido ningún tratamiento con radio y/o quimioterapia durante las 8 semanas previas al tratamiento con BCNU.
9. Consentimiento del paciente y/o allegados familiares antes de comenzar el tratamiento.
Objetivos
1. Determinar la eficacia de la combinación: VCR-BCNU-PCZ-Prednisona, en función del promedio de respuestas parciales y completas, así como la duración de las mismas.
2. Determinar el margen terapéutico de la asociación quimioterápica (Toxicidad versus Efectividad).
3. Comparar resultados con series históricas. ,
4. Evaluar diferencias entre el resultado para los tumores primitivos y los metastásicos.
Randomización
Este protocolo no está sujeto a ningún tipo de randomización.
Desarrollo del Protocolo
Se realizarán dos series de tres ciclos completos cada una.
Cada ciclo se compone de un Ciclo Principal y uno Accesorio. El día 1 (ciclo principal) se administra:
Vincristina 1,4 mv/m2 de superficie corporal. BCNU 100 mg/dósis única.
Procarbazina 200 mg/día - durante 5 días (días 1 al 5).
El día 21 (ciclo accesorio se administra:
Vincristina 1,4 mg/m2 superficie corporal. Procarbazina 200 mg/día - durante 5 días (días 21 al 25).
CICLO: días 1 (principal) 21 (accesorio) 42
El día 42 se comienza nuevamente el ciclo.
Se completarán 3 ciclos completos previo a la terapia radiante y luego se complementará con 3 ciclos más de quimioterapia.
ESQUEMA: QUIMIOTERAPIA (3 ciclos) RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA (3 ciclos)
REEVALUACION (según criterios de la U.I.C.C.)
Criterios de Respuesta
(O.S.I.T.C.)
Remisión Completa: Desaparición de todos los signos clínicos y/o radiológicos que evidenciaron tumor, durante 4 semanas, incluyendo negativización histológica, cuando es posible el control biópsico posterior.
Remisión Parcial: Disminución de más del 50% del producto de los dos diámetros mayores de la lesión con una duración de 4 semanas.
Enfermedad estable: Disminución de menos del 50% del producto de los dos diámetros mayores o no modificación de esta, pero sin aumento del tamaño de la misma.
Enfermedad Evolutiva: Progresivo aumento del tamaño de cualquier lesión medible.
Recaída: Aumento del producto de los dos diámetros mayores de la lesión evaluable objetivamente y medible en más del 50% en relación al tamaño de la lesión previa al tratamiento, siguiendo a un período estable.
Criterios de Valoración
Parámetros de estudios previos al tratamiento:
1. Historia clínica completa y estado actual.
2. Resultado de la anatomía patológica.
3. Medición de las lesiones en cm. en sus dos ejes mayores.
4. Utilización de la clasificación tnm de la U.I.C.C.
5. Radiografía de tórax (frente y perfil).
6. Electrocardiograma.
7. Osteograma. Hemograma, glucemia, ac. úrico, creatinemia, hepatograma, proteinograma, lípidos totales, NEFA, colesterolemia, calcemia, etc.
8. Especificación del estado general según tabla de Karnofsky.
Parámetros de estudio durante el tratamiento:
1. Hemograma completo, recuento plaquetario, hepatograma, ac. úrico, glucemia cada 21 días.
2. E.E.G. cada 42 días.
3. Radiología de tórax cada 42 días.
4. Evaluación neurológica cada 42 días.
Parámetros de estudio luego del tratamiento:
1. Hemograma completo, recuento plaquetario. etc.
2. Anatomía patológica de la lesión residual.
3. T.A.C. de cerebro.
4. Radiología de tórax.
5. Medición de la lesión actual en cm. en sus dos ejes mayores.
Número de pacientes requerido:
40 enfermos evaluables según las condiciones requeridas en el siguiente protocolo.
ADAPTACION DE LA DOSIS DE ACUERDO A LA TOXICIDAD
Escala de Toxicidad
Se evaluarán las alteraciones que se produzcan en forma periódica, en base a la siguiente escala:
1. IIB: 0: -11gr%; / 1: 9,5 a 10,9gr%; / 2: 8,0 a 9,4gr%; / 3: 6,5 a 7,9gr% / 4: -6,5gr%.
2. LEUCOCITOS: 0: -5.000 / 1: 4.000 a 4.900 / 2: 3.000 a 3.900 / 3: 2.000 a 2.900 / 4: menos de 2.000.
3. PLAQUETAS (x 1.000 xm3) 0: -150. / 1: -100. / 2: 50 a 75. / 3: 25 a 49. / 4: menos de 25.
4. MUCOSITIS: 0: No / 1: Eritema-ardor / 2: Eritema-úlceras-come sólidos / 3: úlceras -solo líquidos / 4: parenteral.
5. VOMITOS: 0: No / 1: Náuseas / 2: Vómitos aislados / 3: Vómitos calman con terapia / 4: Vómitos incohercibles.
6. DIARREA: 0: No / 1: Menor a 2 días / 2: Tolerable-más de 2 días / 3: Requiere terapia / 4: Hemorragia-Deshidratación.
7. CUTANEA: 0: No / 1: Eritema / 2: Descamación vesícula / 3: Ulceración / 4: Dermatitis exfoliativa.
8. RENAL: Creatinina: 0: 1,2mg% / 1: hasta 2,5mg% / 2: 2,6 a 5mg% / 3: 5 a 10 mg% / 4: más de 10mgcl.
Proteinuria: 0: No / 1: menor 0,3 / 2: 0,3 a 1 / 3: mayor a 1.0 / 4: Síndrome nefrótico.
9. ALOPECIA: 0: No / 1: Mínima / 2: moderada / 3: completa reversible / 4: Irreversible.
10. NEUROTOXICIDAD PERIFERICA: 0: No / 1: Parestesias-Reflejos tendinosos disminuidos / 2: Parestesias severas / 3: parestesias intolerables / 4: parálisis.
BIBLIOGRAFIA
1. ARMENTROUT, S. A.; FOLTZ, E.; VERMUND, H. et al. "Comparison of postoperative irradiation alone and in combination with BCNU (NSC 409962) in the management of malignant gliomas". Cancer Chemother. Rep. 58: 841- 844,1974.
2. CHIN, H. W. Abyoung and Maruyama. "Survival response of malignat glimas to radiotherapy with or without BCNU or methyl-CCNU chemotherapy at the University of Kentucky Medical Center". Cancer Treatment Reports. Vol. 65 No. 1-2,January-February, 1981.
3. CONSTANZA, M.; BUECHLER, M.; MUNZENREIDER, J.; EMAMI, B.; MUKHERJI, B., et al. "Radiation plus adjuvant CCNU (1-(2-chloroethyl)-3-chclohexy1-1-nitrosourea) vs. CCNU, hydroxyurea and vincristine in the treatment of malignant glioma". Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys., sep. 1979.
4. COURVILLE, C. R. "Intracraneal tumors. Notes upon a series of three thousand verified cases with some current observations pertaining to their mortality. Bull. Los Angeles Neurol. Soc. 32: 1-80,1967.
5. CRAFTS, D. C.; WILSON, C. B. "Basis and results of chemotherapeutic treatment of gliomas". Bull Cancer (Paris), 64: 101-114,1977.
6. EDWARD, M. S.; LEVIN, V. A. and WILSON, C. B. "Brain tumor chemotherapy an evaluation of agents in current use for phase II and III trials". Cancer Treat. Rev. 64: 1179-1205, 1980.
7. GOLDSMITH, M. A. and CARTER, S. K. "Glioblastoma multiforme. A review of therapy". Cancer Treat. Rev. 1: 153-165,1974.
8. JELSMA, R. and BUCY, P. C. "The treatment of glioblastoma multiforme of the brain". J. Neurosurg. 27: 388400,1967.
9. JELSMA, R. BUCY, P. C. "Glioblastoma multiforme". Arch. Neurol. 20: 161-171,1969.
10. KUMAR, A.; RENAUDIN, J.; WILSON, C. B. et al. "Procarbazine hydrochloride un the treatment of brain tumors: phase 2 study". J. Neurosurg. 40: 365-371,1974.
Inicia-;bn del Protocolo 15 de diciembre de 1983.
11. LEVIN, V. A.; CRAFT, D. C.; WILSON, C. B. et al "BCNU (NSC 490962) and procarbazine (NSC 77213) treatment for malignant brain tumors". Cancer Treat. Rev. 60: 243-249.
12. LEVIN, V. A.; EDWARDS, M. S.; WRIGHT, D. C.; SEAGER, M. L.; SCHIMBERG, T. P.; TOWNSED. J. J.; WILSON, C. B. "Modified procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV3) combination chemotherapy in the treatment of malignant brain tumors". Cancer Treat. Rep., 64: 237-244, Feb-Mar. 1980.
13. HEISS, W. D.; TURNHEIM, M.; MAMOLI, B. "Combination chemoteraphy of malignant glioma, Effect of postoperative treatment with CCNU, vincristine, amethopterine and procarbazine". Eur. J. Cancer, 14: 1191-1202, Nov. 1978.
14. POSNER, J. "Management of central nervous system metastases". Sem. Oncol. 4: 81-91,1977.
15. ROTH, J. G. and ELVIDGE, A. R. "Glioblastoma multiforme: a clinical survey". J. Neurosurg. 17: 736-750,1960.
16. SHAPIRO, W. R. and AUSMAN, J. L. "The chemotherapy of brain tumors: a clinical and experimental review. In Recent advances in neurology. Contemporary neurology series. Philadelphia, PA FA, Davis Co. 150-235,1969.
17. SHAPIRO, W. R. and YOUNG, D. F. "Chemotherapy of malignant glioma with CCNU alone and CCNU combined with vincristine sulfate and procarbazine hydrochloride". Trans. Am. Neurol. Assoc. 101: 217-220, ISSN 0065-9479 Journal Code W3W, 1976.
18. SHAPIRO, W. R. Young, D. F. "Treatment of malignant glioma. A controlled study of chemotherapy and irradiation". Arch. Neurol. 33: 494-550,Jul. 1976.
19. WALKER, M. D.; ALEXANDER, E.; HUNT, W. E. et al. "Evaluation of BCNU and/or radiotheraphy in the treatment of anaplastic gliomas". A cooperative clinical triat. J. Neurosurg. 49: 333-343,1978.
20. WALKER, M. D. "Chemotherapy: adjuvant to surgery and radiations therapy. Sem. Oncol. 2: 1,1975.
21. WILSON, C. B.; GUTIN, P.; BOLDREY, E. B. et al. "Single agent chemotherapy of brain tumors. A five year review". Arch. Neurol. 33: 739-744, Nov. 1976.
"Quimioterapia Previa a la Irradiación en ñps Tumores Cerebrales del Adulto" Presentación de Protocolo.
Kleiman, A. D. Lopez, J. O. Galmarini, F. C.
Hospital Municipal de Oncología, Buenos Aires, Argentina.Introducción
El perfeccionamiento y evolución de los métodos diagnósticos de la patología neuroquirúrgica ha determinado que el tiempo que actualmente transcurre entre la aparición de los primeros síntomas y la confirmación anatomopatológica se vea reducido notablemente.
Por otra parte, el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas permite la aplicación de criterios oncológicos que antiguamente no eran posible, lo que determina una mayor sobrevida en pacientes con lesiones histológicas de características invasoras. No obstante, los estudios de los aspectos infiltrativos de los gliomas de alta malignidad realizados mediante biopsia estereotáxica, han demostrado que la extensión de la infiltración neoplásica no siempre se corresponde con la imagen tomográfica.
En aquellos tumores en los que no se logra una resección total se plantean las distintas terapéuticas complementarias a fin de minimizar las posibilidades de recidiva neoplásica.
La irradiación indiscriminada postoperatoria de estos tumores incapacita la utilización posterior de drogas antimitóticas debido a la gliosis que se provoca y que dificulta la penetración de los fármacos a la masa tumoral.
En este sentido cobra especial interés la utilización de la quimioterapia precozmente, antes de iniciar la irradiación.
En el Hospital Municipal de Oncología se ha creado en colaboración con la Organización Sudamericana de Investigación en el Tratamiento del Cáncer (O.S.I.T.C.) el grupo Argentino de trabajo en tumores de cerebro, que está llevando a la práctica un esquema terapéutico basado en los supuestos anteriores, cuyo protocolo está actualmente en aplicación en 21 pacientes.
Esta comunicación tiene por objeto la presentación de dicho protocolo referido a la terapéutica de tumores primitivos y metastásicos de cerebro.
Presentación de Protocolo
De los tratamientos quimioterápicos, hasta el presente, se ha demostrado los siguientes resultados:
| 1) Monoquimioterapia | Remisiones Objetivas (Parcial y total) |
| BCNU | 51% |
| CCNU | 41% |
| Metil CCNU | 56% |
| Mitramicina | 57% |
| VCR | 38% |
| 2) Poliquimioterapia | |
| CCNU - VCR - MTX | 40% |
| VM 26 - CCNU | 65% |
| CCNU - PCZ - VCR | 40% |
El objeto de este estudio es evaluar la respuesta terapéutica a la combinación:
VCR - BCNU - PCZ - PREDNISONA
Selección de Pacientes
Serán incluídos en este protocolo los pacientes portadores de un tumor de cerebro, primitivo o metastásico, cualquiera sea su estadío y signo-sintomatología, pero deberán reunir las siguientes condiciones:
1. Diagnóstico con confirmación histopatológica.
2. Lesión evaluable desde el punto de vista objetivo (T.A.C. - arteriografía - otros métodos).
3. Pacientes que presenten un recuento periférico de más de: 4.000.000 de glóbulos rojos, más de 5.000 glóbulos blancos y más de 150.000 plaquetas.
4. Las pruebas hepáticas (BT, BI, BD, Fosfatasa Alcalina, Transaminasas) deben estar dentro de la normalidad.
5. Las pruebas renales (Urea, Acido Urico, Creatinina, Clearance de creatinina) dentro de límites normales.
6. Pacientes que por razones geográficas de lugar de residencia y/o condiciones sociales hagan accesible su control y tratamiento.
7. Tener una expectativa de vida de alrededor de 3 meses, al comienzo del tratamiento, con un performance status del 50% o más según índice de Karnofsky.
8. No haber recibido ningún tratamiento con radio y/o quimioterapia durante las 8 semanas previas al tratamiento con BCNU.
9. Consentimiento del paciente y/o allegados familiares antes de comenzar el tratamiento.
Objetivos
1. Determinar la eficacia de la combinación: VCR-BCNU-PCZ-Prednisona, en función del promedio de respuestas parciales y completas, así como la duración de las mismas.
2. Determinar el margen terapéutico de la asociación quimioterápica (Toxicidad versus Efectividad).
3. Comparar resultados con series históricas. ,
4. Evaluar diferencias entre el resultado para los tumores primitivos y los metastásicos.
Randomización
Este protocolo no está sujeto a ningún tipo de randomización.
Desarrollo del Protocolo
Se realizarán dos series de tres ciclos completos cada una.
Cada ciclo se compone de un Ciclo Principal y uno Accesorio. El día 1 (ciclo principal) se administra:
Vincristina 1,4 mv/m2 de superficie corporal. BCNU 100 mg/dósis única.
Procarbazina 200 mg/día - durante 5 días (días 1 al 5).
El día 21 (ciclo accesorio se administra:
Vincristina 1,4 mg/m2 superficie corporal. Procarbazina 200 mg/día - durante 5 días (días 21 al 25).
CICLO: días 1 (principal) 21 (accesorio) 42
El día 42 se comienza nuevamente el ciclo.
Se completarán 3 ciclos completos previo a la terapia radiante y luego se complementará con 3 ciclos más de quimioterapia.
ESQUEMA: QUIMIOTERAPIA (3 ciclos) RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA (3 ciclos)
REEVALUACION (según criterios de la U.I.C.C.)
Criterios de Respuesta
(O.S.I.T.C.)
Remisión Completa: Desaparición de todos los signos clínicos y/o radiológicos que evidenciaron tumor, durante 4 semanas, incluyendo negativización histológica, cuando es posible el control biópsico posterior.
Remisión Parcial: Disminución de más del 50% del producto de los dos diámetros mayores de la lesión con una duración de 4 semanas.
Enfermedad estable: Disminución de menos del 50% del producto de los dos diámetros mayores o no modificación de esta, pero sin aumento del tamaño de la misma.
Enfermedad Evolutiva: Progresivo aumento del tamaño de cualquier lesión medible.
Recaída: Aumento del producto de los dos diámetros mayores de la lesión evaluable objetivamente y medible en más del 50% en relación al tamaño de la lesión previa al tratamiento, siguiendo a un período estable.
Criterios de Valoración
Parámetros de estudios previos al tratamiento:
1. Historia clínica completa y estado actual.
2. Resultado de la anatomía patológica.
3. Medición de las lesiones en cm. en sus dos ejes mayores.
4. Utilización de la clasificación tnm de la U.I.C.C.
5. Radiografía de tórax (frente y perfil).
6. Electrocardiograma.
7. Osteograma. Hemograma, glucemia, ac. úrico, creatinemia, hepatograma, proteinograma, lípidos totales, NEFA, colesterolemia, calcemia, etc.
8. Especificación del estado general según tabla de Karnofsky.
Parámetros de estudio durante el tratamiento:
1. Hemograma completo, recuento plaquetario, hepatograma, ac. úrico, glucemia cada 21 días.
2. E.E.G. cada 42 días.
3. Radiología de tórax cada 42 días.
4. Evaluación neurológica cada 42 días.
Parámetros de estudio luego del tratamiento:
1. Hemograma completo, recuento plaquetario. etc.
2. Anatomía patológica de la lesión residual.
3. T.A.C. de cerebro.
4. Radiología de tórax.
5. Medición de la lesión actual en cm. en sus dos ejes mayores.
Número de pacientes requerido:
40 enfermos evaluables según las condiciones requeridas en el siguiente protocolo.
ADAPTACION DE LA DOSIS DE ACUERDO A LA TOXICIDAD
| G. Rojos | G. Blancos | Plaquetas | Dosis | |
| más de | 3.500.000 | 3.800 | 150.000 | 100% |
| entre | 3.500.000 a 3.000.000 | 3.800 a 3.000 | 150.000 a 100.000 | 75% |
| entre | 3.000.000 a 2.500.000 |
3.000 a 2.500 | 100.000 a 80.000 | 50% |
| menos de | 2.500.000 | 2.500 | 80.000 | ampliar intervalos entre ciclos |
Escala de Toxicidad
Se evaluarán las alteraciones que se produzcan en forma periódica, en base a la siguiente escala:
1. IIB: 0: -11gr%; / 1: 9,5 a 10,9gr%; / 2: 8,0 a 9,4gr%; / 3: 6,5 a 7,9gr% / 4: -6,5gr%.
2. LEUCOCITOS: 0: -5.000 / 1: 4.000 a 4.900 / 2: 3.000 a 3.900 / 3: 2.000 a 2.900 / 4: menos de 2.000.
3. PLAQUETAS (x 1.000 xm3) 0: -150. / 1: -100. / 2: 50 a 75. / 3: 25 a 49. / 4: menos de 25.
4. MUCOSITIS: 0: No / 1: Eritema-ardor / 2: Eritema-úlceras-come sólidos / 3: úlceras -solo líquidos / 4: parenteral.
5. VOMITOS: 0: No / 1: Náuseas / 2: Vómitos aislados / 3: Vómitos calman con terapia / 4: Vómitos incohercibles.
6. DIARREA: 0: No / 1: Menor a 2 días / 2: Tolerable-más de 2 días / 3: Requiere terapia / 4: Hemorragia-Deshidratación.
7. CUTANEA: 0: No / 1: Eritema / 2: Descamación vesícula / 3: Ulceración / 4: Dermatitis exfoliativa.
8. RENAL: Creatinina: 0: 1,2mg% / 1: hasta 2,5mg% / 2: 2,6 a 5mg% / 3: 5 a 10 mg% / 4: más de 10mgcl.
Proteinuria: 0: No / 1: menor 0,3 / 2: 0,3 a 1 / 3: mayor a 1.0 / 4: Síndrome nefrótico.
9. ALOPECIA: 0: No / 1: Mínima / 2: moderada / 3: completa reversible / 4: Irreversible.
10. NEUROTOXICIDAD PERIFERICA: 0: No / 1: Parestesias-Reflejos tendinosos disminuidos / 2: Parestesias severas / 3: parestesias intolerables / 4: parálisis.
BIBLIOGRAFIA
1. ARMENTROUT, S. A.; FOLTZ, E.; VERMUND, H. et al. "Comparison of postoperative irradiation alone and in combination with BCNU (NSC 409962) in the management of malignant gliomas". Cancer Chemother. Rep. 58: 841- 844,1974.
2. CHIN, H. W. Abyoung and Maruyama. "Survival response of malignat glimas to radiotherapy with or without BCNU or methyl-CCNU chemotherapy at the University of Kentucky Medical Center". Cancer Treatment Reports. Vol. 65 No. 1-2,January-February, 1981.
3. CONSTANZA, M.; BUECHLER, M.; MUNZENREIDER, J.; EMAMI, B.; MUKHERJI, B., et al. "Radiation plus adjuvant CCNU (1-(2-chloroethyl)-3-chclohexy1-1-nitrosourea) vs. CCNU, hydroxyurea and vincristine in the treatment of malignant glioma". Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys., sep. 1979.
4. COURVILLE, C. R. "Intracraneal tumors. Notes upon a series of three thousand verified cases with some current observations pertaining to their mortality. Bull. Los Angeles Neurol. Soc. 32: 1-80,1967.
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7. GOLDSMITH, M. A. and CARTER, S. K. "Glioblastoma multiforme. A review of therapy". Cancer Treat. Rev. 1: 153-165,1974.
8. JELSMA, R. and BUCY, P. C. "The treatment of glioblastoma multiforme of the brain". J. Neurosurg. 27: 388400,1967.
9. JELSMA, R. BUCY, P. C. "Glioblastoma multiforme". Arch. Neurol. 20: 161-171,1969.
10. KUMAR, A.; RENAUDIN, J.; WILSON, C. B. et al. "Procarbazine hydrochloride un the treatment of brain tumors: phase 2 study". J. Neurosurg. 40: 365-371,1974.
Inicia-;bn del Protocolo 15 de diciembre de 1983.
11. LEVIN, V. A.; CRAFT, D. C.; WILSON, C. B. et al "BCNU (NSC 490962) and procarbazine (NSC 77213) treatment for malignant brain tumors". Cancer Treat. Rev. 60: 243-249.
12. LEVIN, V. A.; EDWARDS, M. S.; WRIGHT, D. C.; SEAGER, M. L.; SCHIMBERG, T. P.; TOWNSED. J. J.; WILSON, C. B. "Modified procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV3) combination chemotherapy in the treatment of malignant brain tumors". Cancer Treat. Rep., 64: 237-244, Feb-Mar. 1980.
13. HEISS, W. D.; TURNHEIM, M.; MAMOLI, B. "Combination chemoteraphy of malignant glioma, Effect of postoperative treatment with CCNU, vincristine, amethopterine and procarbazine". Eur. J. Cancer, 14: 1191-1202, Nov. 1978.
14. POSNER, J. "Management of central nervous system metastases". Sem. Oncol. 4: 81-91,1977.
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